郑一官以海商领袖之资格，晋谒已退隐的前幕府将军德川秀忠于骏府（今静冈县）献药品，秀忠亲问以中国事，大喜，命招待于长崎宾馆，赐赉优渥。郑一官受幕府召见，日本人视为光荣显赫人物，自是地方豪贵常从交游，称为“老一官”。

平户藩为当时日本对外贸易中心，各国商船云集。由于郑一官熟悉海外事情，又善外交，为日本政府所重视，初召后“屡访藩士家”。后迁肥前国平户，受到当地诸侯松浦氏优遇，松浦氏为其在平户附近的河内浦千里滨（即今长崎县松浦郡千里滨）赐宅地建新居，并介绍平户藩之家臣田川昱皇之女田川松缔婚。

郑一官追随李旦，逐渐成为李旦的得力助手，深得李旦信任，天启四年初，郑芝龙因李旦推荐，前往澎湖担任荷兰人的翻译及通事，同年初秋荷兰人撤退至台湾南部；由于明朝和荷兰的争执，影响到李旦当时的中日台间的商业利益，因此李旦派郑芝龙亦是李旦介入明朝和荷兰的手段之一。

荷兰人已是西方海洋经济世界的超级大国，天启四年（1624年）1月底，郑一官离开田川氏和还没有出生的儿子，被李旦派到澎湖，担任荷兰人的通事。荷兰人给于这个来自日本的通事优厚的待遇，但荷兰人这时正与明军进行军事对峙，双方没有交往，中国商人也不可能与荷兰人交易，郑氏兄弟并不得意。

天启五年四、五月间，也许是在荷兰人手下没有太多的发展，奉义父李旦之命，郑一官离开荷兰人，开始亦商亦盗的海上生涯。

两个月后，身为日本长崎、平户海商的李旦向宋克长官请领了出航许可证，在7月从大员启程回到平户，但一个多月后，就在平户去世了。李旦死后，他在台湾的产业和事业都归郑一官所有，为郑一官合并当时台湾既有的其他汉人武装势，及从大陆招收新的势力到台，开始坐大，李旦而于厦门的则落入许心素的手里。

郑一官自立门户后，从福建招徕了郑兴、郑明、杨耿、陈晖、郑彩等部将。他将部下分为十八先锋，结为十八芝，并从此改名为芝龙，而不再称一官。郑芝龙继续拓垦大业，势力不断壮大，成为当时东南海上最大的武装集团。

天启六至七年，闽南发生严重旱灾，遍野赤土，许多村落连草根树皮都被吃尽。农历二月，郑芝龙利用此机会，自率船队袭击福建漳浦，劫掠金门、中左所（今厦门）和广东靖海、甲子等地，不久又回师福建，再犯泉州、厦门，袭铜山，陷旧镇，击败金门游击卢毓英、福建总兵官俞咨皋的进剿，纵横东南海上，声势所向披靡，官兵疲於奔命，莫可奈何。奔袭中，郑芝龙等还招抚了泉州饥民数万人赴台拓垦，沿海饥民及无业者竞往投靠。这一仗郑芝龙打败官兵和许心素，使厦门从此成为郑氏的地盘，势力日益强盛，官兵不能敌，也代表着泉州帮势力的兴起。